原创 丑丑姐姐 专利分析可视化

　　狗狗是我们的朋友、家人，随着狗狗年龄的增大，很多狗狗都会像人一样患上肿瘤。目前国内的宠物医院对于宠物肿瘤的能够提供的治疗方案非常少，只有手术和化疗，小动物的放疗在我们国家还是被禁止的。

　　这几年，对人类肿瘤治疗的方法已经有了很多的突破，比如PD-1，CAR-T细胞免疫疗法等，这些方法都显示出对肿瘤有较好的治疗效果，有的甚至能够完全治愈。

　　所以，当陪伴了我们十几年的狗狗年纪大了得了肿瘤，又无法手术和化疗效果不佳时，我们当然不能就这样放弃。尝试找找有没有适合狗狗的肿瘤免疫治疗方案，抑制肿瘤，让它带癌生存，开开心心健健康康地再多陪伴我们几年。

　　今天这篇文章通过分析相关专利，为各位铲屎官介绍一下目前能够用于宠物肿瘤治疗的方案。

　　PART 1 检索策略

　　专利检索的技术范围：这次检索主要针对涉及宠物的肿瘤免疫治疗的技术，因此，关键词包括：狗、猫、宠物、癌症、肿瘤，涉及的IPC分类号是C12N（生物相关的）和A61K或A61P（药物相关的）。

　　专利检索的地域范围：目前的检索就是为了国内的宠物主人提供可以在国内进行治疗的方案，美国、欧洲这些太远地方的技术可行性不高，因此，把申请人的地址限定在中国大陆和日本（考虑到日本医疗技术发达也离我们比较近，很多中国人得了癌症都是去日本治疗）。

　　人工阅读筛选：通过上述检索将专利文献的数量限定在可以人工阅读的范围内后，就开始人工阅读，筛选有用的信息。人工筛选的标准，基本要求是要明确可以用于狗狗的肿瘤治疗，更优选的是在实施例中能够给出试验数据确认其确实具有抗狗狗肿瘤的效果。

　　PART 2 分析结果

　　通过分析，将目前在国内关于宠物的肿瘤免疫治疗可以尝试的治疗方案梳理如下：

　　1. 北京伟杰信生物科技有限公司

　　CN110590959A，重组犬PD-1融合蛋白及其制备方法与应用，申请日2019年09月19日

　　该专利申请提供了一种重组犬PD-1融合蛋白，并且在其实施例中显示，这一治疗方案已经用在了宠物猫狗身上。应该是2019年下半年在北京的某宠物医院进行了临床实验。

　　治疗效果：整体治疗客观缓解率20%-30%。

　　这件专利申请的发明人罗昊澍博士，是中国农业大学生物学院的副教授、硕/博士生导师。

　　2. 北京科诺科服生物科技有限公司

　　WO2019149039A1，一种抗肿瘤蛋白质组合物及其应用，申请日2019年01月09日

　　该专利申请涉及利用细胞因子融合蛋白的抗肿瘤方法，它包括一种抗肿瘤组合物，包括蛋白IL12、GMCSF和IL2，达到了对各个阶段肿瘤均有良好抑制作用且不良反应轻微的技术效果。

　　这种细胞因子融合蛋白是一种广谱的抗肿瘤药物，将这种蛋白质抗肿瘤药物直接回注到肿瘤内部，调节肿瘤内部的免疫环境，实现对肿瘤的抑制。其实施例中做了狗猫的肉瘤、口腔黑色素瘤、乳腺癌的实验，数据表明大部分的肿瘤都得到了抑制，甚至缩小、消退。

　　继续检索发现，科诺科服公司及这件专利的发明人张晋宇还申请了另外两件专利和在柳叶刀子刊《EBioMedicine》上发表了一篇论文，虽然这两件专利和期刊并没有明确说是治疗汪汪肿瘤，但是其技术内容与本件申请非常相关：

　　WO2018184484A1，细胞因子组合，最早优先权日2017年04月06日，涉及一种细胞因子组合，包含至少3种细胞因子，所述细胞因子选自以下组：IL12、GMCSF、FLT3L、IL2、IL15、IL21；

　　WO2020024922A1，蛋白质异二聚体及其用途，最早优先权日2018年07月30日，涉及一种蛋白质异二聚体，其包含第一多肽链以及第二多肽链，第一多肽链包含IL12a以及与所述IL12a融合的第一因子，第二多肽链包含IL12b以及与IL12b融合的第二因子，所述第一因子和第二因子选自IL2、GMCSF、IL7、IL15、IL21、FLT3L。

　　论文“In situ administration of cytokine combinationsinduces tumor regression in mice”，也是涉及IL12+GMCSF+IL2治疗肿瘤。

　　通过对上面几篇专利的阅读，小编的理解是，他们利用细胞因子的组合物治疗肿瘤（WO2018184484A1），然后用蛋白质异二聚体（WO2020024922A1）把这些细胞因子做成一个细胞因子融合蛋白，再用这个细胞因子融合蛋白来治疗肿瘤（WO2019149039A1），并且在狗狗的肿瘤治疗上已经取得了的疗效。

　　申请人应该是认为这个技术较为重要，而且有比较好的效果，所以申请的全部是PCT专利申请，由于是近两年申请的，尚未见到其他国家的公开文本。

　　3. 日本全药工业株式会社

　　日本全药工业株式会社在宠物肿瘤免疫治疗方面有两件专利申请。

　　专利申请1：CN110603056A，基于CCR4阻断的调节性T细胞浸润抑制方法及犬的肿瘤性疾病的治疗方法，申请日2018年04月26日

　　专利申请2：WO2016006241A1，抗犬-PD-1抗体或抗犬PD-L1抗体，最早优先权日：2014年07月09日，这项专利目前已经在欧洲、日本、美国授权。

　　日本全药工业株式会社创建于1946年，是从事动物医药品的研发企业。它目前的动物药品包括一些常规的兽药，例如消炎、镇痛、退烧、驱虫等。

　　但是从上面两件专利来看，日本全药应该是在从事动物抗肿瘤药的研发。继续查了一下这两件专利的发明人，他们其实并不是日本全药的研究人员，而是日本东京大学和山口大学的研究人员，这说明日本全药工业株式会社是在和日本的大学一起合作研发动物抗肿瘤药。

　　继续以上述这两件专利申请的发明人进行检索，我发现了两家日本专门从事汪汪肿瘤治疗研究的科研机构。

　　4. 日本东京大学兽医临床病理学研究室

　　CN110603056A，基于CCR4阻断的调节性T细胞浸润抑制方法及犬的肿瘤性疾病的治疗方法，发明人：前田真吾

　　该专利申请涉及一种药物组合物，用于治疗犬肿瘤，所述药物组合物包含阻断犬CCL17和犬CCR4的结合的化合物作为有效成分。这种药物组合物是一种广谱的抗肿瘤药，可以用于治疗移行上皮癌、前列腺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌及肺腺癌。

　　在治疗之前需要首先分析狗狗的肿瘤组织中的Treg(调节性T细胞)浸润解析并且确认肿瘤浸润Treg中的CCR4表达。（小编的理解：首先要做病理检查，看看狗狗的肿瘤是否有Treg的浸润并且有CCR4表达，如果有的话，利用本申请的药物组合物治疗才可能是有效果的。就像用PD-1治疗也需要肿瘤细胞要表达PD-1才行。小编不是生物领域的，说的不对请轻拍）

　　然后，在该专利申请的实施例中给出了对宠物狗狗治疗的效果数据，证明了该专利申请中的抗CCR4抗体(莫加木珠单抗)为对于犬的各种肿瘤副作用较少的有效的治疗药物。

　　这件专利申请的发明人是东京大学兽医临床病理学研究室的前田真吾。

　　这位前田老师应该是位很有爱心和热情的人吧，竟然还找到了他的个人网站，专门介绍他所在的东京大学兽医临床病理学研究室。

　　而且，他们的研究室目前正在招募抗调节性T细胞的临床实验（Clinical Evaluation of Anti-Regulatory T cells，CLEAR），这个临床实验就是涉及上面这件专利的抗Treg治疗方案。

　　招募的文案中说：

　　がんを患う犬たちのために，最愛の子を想う飼い主さまのために，そしてがんを患う人のために，このプロジェクトが少しでも貢献できたら、望外の喜びです。

　　翻译：对于患有癌症的汪汪，对于想到自己心爱的汪汪的铲屎官，对于那些患有癌症的人，如果这个项目能做出一点贡献，那将是极大的荣幸。

　　希望这个项目能够成功，以后也能够到中国来，给患癌的汪汪多一点希望。

　　5. 日本山口大学共同兽医学部兽医分子诊断治疗学研究室

　　WO2016006241A1，抗犬-PD-1抗体或抗犬PD-L1抗体，发明人：水野拓也

　　这项专利目前已经在欧洲、日本、美国授权。他的发明人水野拓也是日本山口大学共同兽医学部兽医分子诊断治疗学研究室的教授。

　　水野拓也教授所在的兽医分子诊断治疗学研究室目前正在开展的研究包括：

　　汪汪溶瘤病毒治疗，一种专门感染癌症并破坏癌细胞的疗法。已经证明可以杀死犬中的癌细胞以抵抗各种癌症。

　　汪汪PD-1抗体药，抗体药物包括用于免疫调节目的的治疗方法，例如免疫检查点分子抑制，以及使用针对癌细胞表面分子的抗体的细胞毒性抗体。这项技术应该就是上面检索到的与日本全药合作开发的PD-1技术。

　　汪汪CAR-T免疫细胞疗法，使用从患有癌症的狗身上收集的免疫细胞在体外制备基因修饰的免疫细胞的CAR-T细胞，这是目前非常热门的肿瘤治疗研究方向。

　　6. 北京百奥赛图基因生物技术有限公司

　　CN109452229A，狗源化PD-1基因改造动物模型的制备方法及应用，申请日2018年11月19日

　　该专利申请提供了一种能够特异的靶向Pd-1基因的sgRNA、一种PD-1基因狗源化动物模型，一种制备狗源化动物模型的sgRNA载体的方法、一种狗源化动物模型的制备方法以及相关应用，并制备出基因修饰狗源化小鼠，该小鼠能正常表达含有狗PD-1蛋白功能域的PD-1蛋白。该专利的实施例中提供了对小鼠肿瘤抑制的相关实验数据，但是目前尚未有关于狗的肿瘤临床实验数据的相关专利公开。

　　北京百奥赛图基因生物技术有限公司是一家位于北京大兴的基因生物技术公司，其管理团队都是生物医药领域的博士。目前已经申请了84项专利，大部分是关于人源化基因改造相关技术的，这家公司主要是研发人抗体药，仅有上面一件专利涉及狗狗的PD-1。

　　在天眼查上还查到，北京百奥赛图在今年3月份已经注册了一家枫叶宠物医院（北京）有限公司，应该要开始进入宠物肿瘤的免疫治疗领域了。但目前还没看到他们有开始营业，希望能够赶紧起来营业，给狗狗们多一点希望。

　　7. 北京希诺谷生物科技有限公司

　　CN110194799A，结合犬PD-1的抗犬PD-1抗体，申请日2019年06月03日

　　该专利涉及抗犬PD-1抗体及其制备方法，所述犬源PD-1抗体能够结合犬PD-1，用于治疗犬癌症的药物中的应用。该专利中只是公开了小鼠实验的实验数据，并没有狗的临床实验数据。

　　小编对希诺谷生物科技公司有印象是因为他们专门从事克隆猫和克隆狗技术，克隆一只狗38万。

　　PART 3 分析结果小结

　　目前国内可以给小动物肿瘤做治疗的没有太多选择，经过分析发现下面三家从技术实力和实验效果上来看较为靠谱：

　　北京科诺科服生物科技公司的细胞因子融合蛋白，已经在宠物上做了300多例，大部分取得了抑制肿瘤生长的效果，部分得到了完全缓解，而且是一种广谱的抗肿瘤药物，可以尝试；

　　北京百奥赛图基因生物技术有限公司，技术实力较强，有84项专利申请，在做人药的同时也希望能用于汪汪肿瘤治疗，从专利技术来看，主要涉及PD-1抗体，他们的枫叶宠物医院刚刚成立，预计要今年9月份才能开始给狗狗做临床实验，也是值得期待的治疗方案；

　　日本全药工业株式会社，以及与其合作的两家科研机构东京大学兽医临床病理学研究室和山口大学共同兽医学部兽医分子诊断治疗学研究室，他们的抗肿瘤药物已经进入临床实验阶段，一个是基于CCR4阻断的调节性T细胞浸润抑制方法，一个是PD-1，应该也是比较靠谱的，但是目前在国内应用还不方便，推荐给日本的铲屎官。

　　PART 4 专利分析结果应用

　　丑丑姐姐之所以要做这个研究，是因为我家丑丑妹妹在从去年底开始就一直打喷嚏流鼻涕，一开始以为是鼻炎，治疗了很久不见好转，结果今年三月初去医院做了CT，高度怀疑为鼻腔肿瘤。

　　睡觉就流脓鼻涕的丑丑妹妹

　　医生说手术的话要把头打开，而且很快会复发，丑丑妹妹已经16岁高龄，也没有办法承受这么大的手术。化疗对鼻腔肿瘤的效果不好。人如果得了鼻腔肿瘤一般都是放疗，但是国内目前没有给小动物放疗的地方。

　　难道就这样放任肿瘤长大不管吗，现在人肿瘤的治疗已经出现了那么多新的方法，我们丑丑妹妹也可以试一试啊。

　　怎么才能知道哪里可以给狗狗做肿瘤免疫治疗呢？于是丑丑姐姐分析了目前所有的关于狗狗肿瘤免疫治疗的专利，找到了上面几家正在做这方面研究的公司。做了那么多年的专利分析，感觉终于有了用处。

　　然后根据我们的实际情况来筛选可供治疗的方案。

　　首先，去日本也不方便，所以先排除了日本的两个科研机构，但是我们仍然很期待日本全药工业株式会社的相关药物能够取得好的效果，顺利通过临床实验。

　　其次，因为丑丑妹妹已经16岁高龄，丑妈的要求是不做任何需要全麻的检查，也就是不做CT（狗做CT要全麻），不做病理检查（因为肿瘤在鼻腔里面，如果要做病理检查就需要全麻用鼻腔镜取样）。不做活检的话也不知道到底是什么类型的肿瘤，有没有PD-1表达也不知道。

　　所以，最终我们选择了科诺科服的细胞因子融合蛋白。由于科诺科服比较成熟的治疗方案是将药物直接注射到肿瘤内部，但是我们丑丑妹妹的鼻腔肿瘤长在里面位置不好，要注射的话必须全麻，丑妈又不同意。所以我们尝试了科诺科服公司的一种新的抗肿瘤药，通过静脉注射治疗，这样就不用麻醉了。于是我们丑丑成了成都市第一只尝试这种疗法的汪汪。

　　3月29日，丑丑妈咪带着丑丑去医院抽了静脉血，由科诺科服公司的工作人员将血样带走，寄到他们公司的实验室。然后在实验室里面一顿操作之后再寄回来。

　　4月5日，丑丑接受了第一次静脉注射治疗。

　　丑丑接受第一次治疗

　　治疗完了以后，以为会发烧，但是完全没有发烧。

　　本来准备第二个星期再进行第二次治疗。结果就在准备第二次治疗的前两天，丑丑突然胃痉挛，拉血粑粑，吃东西吐。医生诊断是上消化道出血，赶紧对症治疗，打了好几天止血针、止吐针才慢慢恢复。

　　因为丑丑在治疗之前十几天也出现过消化道问题，我们也不知道这次突然上消化道出血是因为它本来就消化道不好，还是因为治疗的副作用，或者是因为消化道上有病灶导致的。

　　但是，丑妈害怕丑丑如果再治疗的话还会出现出血的问题，就不愿意再给丑丑进行第二次治疗了。我们也想先把它身体调理好了再说。

　　然后丑妈就每天给丑丑雾化三次，雾化完之后再滴点眼药水刺激一下，让它使劲打喷嚏把里面的分泌物打出来。

　　钟丑丑做雾化一天三次

　　5月15日，做完治疗之后一个多月，有一天丑丑做完雾化打喷嚏打出来好大一坨分泌物。

　　丑丑打喷嚏从鼻子里面打出来的分泌物

　　丑妈说自从打出来这么大一坨之后整个狗看起来都高兴些了，还要啃磨牙棒了，说明鼻子不痛了。

　　5月21日，又打喷嚏打出来很多分泌物。

　　丑丑打喷嚏从鼻子里面打出来的分泌物

　　然后丑妈说，丑丑的左边鼻孔通了，雾化的时候能看到两个水蒸气的点。以前左边鼻孔因为有肿瘤是不通的。

　　雾化的时候能够看到两个鼻孔呼气出来产生的水蒸气

　　现在的丑丑已经完全不打喷嚏和不流鼻涕了，之前的症状已经完全没有了。

　　科诺科服的工作人员跟我们说是一个疗程三次，但是丑妈治疗一次之后看到了效果，又怕它再次胃出血，一直在犹豫要不要再做第二次。

　　由于丑妈不愿意带丑丑去做CT，所以我们也不知道这一次肿瘤治疗效果如何，就当是有效果吧。丑丑姐姐大胆猜测可能是肿瘤缩小了，鼻孔通道变大，沉积在里面的分泌物全部打出来了，然后就轻松了。

　　总之，在丑丑妈咪的精心照顾下，现在丑丑鼻子的症状已经没有了，精神状态也不错，除了老了腿脚不利索之外，偶尔还能打个架。

　　前几天丑丑刚过了17岁生日，希望它一直健健康康开开心心。

　　后记

　　感谢在查找相关专利期间，生物领域的小伙伴丽华、悠悠荷、猫老师给予的技术支持；还要感谢帮忙联系发明人的战星、鑫蕊；感谢科诺科服的科学家和工作人员，让我们丑丑现在能够健健康康的生活。

　　写这篇文章，希望能够给各位铲屎官一些信息，如果你的主子得了肿瘤，千万不要放弃。如果这篇文章能做出一点贡献，那将是极大的荣幸。

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　　原标题：《如何用专利分析救你的狗命》

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